Quand la nature dévoila les clés de l’antibiose


André Gratia est entre autres le premier observateur d’une bactériocine, la colicine. Ce type de protéine, active dans l’antibiose mais écartée pendant l’âge d’or des antibiotiques, est aujourd’hui réhabilitée dans la lutte contre les maladies bactériennes.

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a vie charrie son lot d’injustices. La postérité sacre quelques rares élus, dont certains pairs restés dans l’ombre auraient pu prétendre le piédestal. Il faut parfois plusieurs décennies, et bien souvent l’honnêteté d’héritiers de pensée et l’opiniâtreté de personnes malmenant les strates du passé pour réhabiliter l’apport considérable de ces personnalités oubliées. C’est de cette remontée des abysses dont jouit actuellement André Gratia (1893-1950), médecin, biologiste et microbiologiste. Il a apporté une grande clairvoyance sur les phénomènes de bactériophagie, a pu observer des activités naturelles d’antibiose et a découvert les bactériocines, trois moyens d’exploiter la nature pour combattre des bactéries pathogènes. Il s’est également révélé particulièrement inventif quant à l’usage de nouvelles technologies pour chercher à confirmer ses intuitions.

Dans l’ère du temps ; un pionnier de l’antibiose

Bien souvent, quand un scientifique signe une découverte qui changera le cours des choses, il n’émerge pas ex nihilo. Un vivier, une émulation le précède. Ça grouille, une étincelle de connaissance est là, plusieurs la sentent, tout un écosystème de chercheurs s’égaille pour que finalement, un déclic se fasse. C’est le cas de la découverte, en 1928, de la pénicilline par Alexander Fleming. Cette toxine a priori capable de combattre de nombreuses maladies d’origine bactérienne alors mortelles, est synthétisée par certaines moisissures. C’est de l’un de ces champignons, le Penicillium Notatum, que Fleming parvient à l’isoler.

Ce n’est que 13 ans plus tard qu’une équipe de recherche d’Oxford parvient à produire suffisamment de pénicilline pour prétendre à des propriétés thérapeutiques efficaces sur un organisme aussi complexe que le corps humain. A l’aube d’un conflit mondial qui s’apprête à emporter plus de 50 millions d’âmes, lors duquel un nombre incalculable de personnes rentreront gravement blessées, le monde de la médecine entre de justesse dans l’ère des antibiotiques. En 1945, Alexander Fleming reçoit de justes lauriers en se voyant octroyer le prix Nobel de physiologie ou médecine, qu’il partage avec Howard Walter Florey et Ernst Boris Chain. Et pourtant, le scientifique nouvellement consacré confiera à la radio belge en 1948 « Je ne peux m’empêcher de mentionner un autre bactériologiste belge, mon ami André Gratia, et je le mentionne pour la raison très particulière qu’il aurait pu, en d’autres circonstances, être le découvreur de la penicilline. »

Pourquoi Alexander Fleming offre cette quasi habilitation à André Gratia tout en l’écartant de la découverte ? Justement parce que dans les années 1920, le scientifique anglais n’est pas le seul à étudier les phénomènes de bactériolyse (destruction des bactéries). Et dans ce domaine, plusieurs bactériologistes scrutent les activités microbiologiques au cœur des moisissures. André Gratia est l’un des scientifiques les plus brillants, les plus intuitifs et les plus reconnus, dans le domaine. « En 1924, alors âgé de 31 ans, raconte le professeur Vincent Geenen, directeur de recherches au F.R.S.-FNRS et professeur en embryologie au centre de recherche du GIGA à l’ULiège, il publie avec son assistante Sara Dath des observations de phénomènes de bactériolyse, donc de destruction de bactéries, dans une moisissure de streptomycete. Le microbe capable d’antibiose, l’actinomycete, est sécrété par la moisissure, sans oxygène. Et déjà, André Gratia envisage une possible utilisation de cette découverte à des fins thérapeutiques. En 1925, il découvre et isole un autre agent lytique pour le bacille du charbon, ou l’anthrax, dans une culture de variété de Penicillium. Il tombe malheureusement alors dans une profonde dépression nerveuse qui l’écarte de ses recherches pendant 4 ans. » A son retour au laboratoire, la moisissure pleine de promesses ne présente plus aucune forme de vie. Il est vraisemblable que, sans le savoir, André Gratia ait observé l’action de la penicilline trois ans avant qu’Alexander Flemming ne la découvre à son tour, la nomme et la publie. Personne ne le saura jamais. « C’est l’une des grandes injustices de la science. Certainement, la chance joue un rôle. Il est également à noter qu’André Gratia était quelqu’un de très humble. Jules Bordet, son premier mentor, alors qu’il travaillait à l’ULB lui dire que son grand problème est qu’il ne nommait ni ne brevetait jamais ses découvertes. Aujourd’hui, plusieurs personnes affirment qu’il est le véritable découvreur de la pénicilline. Pourtant, il écrit lui-même à Fleming ces mots :  « Je ne conteste pas du tout votre paternité, ce serait fou et ridicule ». Toujours est-il qu’André Gratia, pour ses observations et publications sur le pouvoir bactériolytique de certains microbes, est l’un des pères de l’antibiotique. Ce « rendez-vous manqué » avec l’Histoire est peut-être l’un des plus parlants et émotionnellement mobilisant, tant la faible reconnaissance dont il jouit aujourd’hui ne rencontre pas l’acuité de son intuition et de son intelligence.

Il ne faudrait pas toutefois que cet épisode désolant n’occulte le reste du parcours du scientifique, inventif et foisonnant dans de nombreux domaines. André Gratia n’est pas le Poulidor de l’antibiose. Près de deux cents publications, dont certaines plongent au cœur de véritables querelles scientifiques (voir ci-dessous), feront considérablement avancer la médecine et la bactériologie. Les prochaines lignes s’attarderont sur l’autre découverte majeure d’André Gratia, et qui pourrait bien, dans les prochaines années, le consacrer à nouveau. Il fut d’ailleurs, en partie pour cette découverte, candidat au prix Nobel de 1949, qui lui échappa un an avant son décès. Cette découverte, c’est celle des Colicines.

Colicine et postérité tardive

En 1925, André Gratia découvre les colicines, la première forme de bactériocine jamais observée. « Les bactériocines, développe Vincent Geenen, sont des peptides avec des propriétés antimicrobiennes, produites par des bactéries pour tuer ou inhiber d’autres bactéries, souvent similaires ou de la même espèce. Les bactéries qui produisent ces bactériocines sont elles-mêmes immunisées contre leur action. Ce phénomène permet à une communauté de bactéries de croître plus rapidement, dans un écosystème nettoyé de leurs concurrentes potentielles. Les colicines qu’André Gratia a observées sont produites par la bactérie Escherichia coli. C’est un phénomène lytique qu’il faut différencier de l’antibiose (toxines sécrétées par des moisissures) et de la bactériophagie (phénomène lors duquel des virus mangent des bactéries). Dans ce cas-ci, ce sont bien des bactéries qui produisent un agent actif contre d’autres bactéries. » Une découverte majeure, mais qui, depuis l’avènement des antibiotiques, faisait double emploi, et devait être écartée.

Aujourd’hui, les antibiotiques traditionnels s’essoufflent. Leur utilisation tous azimuts est décriée par de nombreux chercheurs et pourrait bien, à terme, les rendre inefficaces. Pourquoi ? Parce qu’en réponse aux attaques, les bactéries mutent et deviennent résistantes à ces molécules. « Dans ce contexte, les bactériocines offrent une potentielle révolution dans le traitement des maladies bactériennes, car elles sont une alternative encourageante aux antibiotiques. Il est remarquable, d’ailleurs, qu’une start-up de l’ULiège, Syngulon, s’est spécialisée dans la synthèse de bactériocine. Elles permettent de mieux cibler les pathogènes indésirables, là où les antibiotiques s’attaquent à davantage de bactéries dont certaines sont saines et même utiles pour l’organisme. Elles peuvent également aider à combattre des bactéries résistantes aux antibiotiques. Sur leur site, ils mentionnent d’ailleurs André Gratia comme pionnier oublié dans la recherche d’agents antimicrobiens, et reconnaissent une filiation dans leurs propres recherches. C’est assez enthousiasmant que cette application émerge de Liège, près de 100 ans après sa première découverte. »  

Une vision large et intuitive

Ces découvertes et ces observations ne sont pas des hasards. Très tôt, André Gratia témoigne d’une grande intelligence, d’une grande intuition et d’une rare faculté à observer, décrire et comprendre les phénomènes du vivant et particulièrement de la vie microbienne. Lors de ses premiers travaux, il commence par étudier la coagulation du sang, et particulièrement l’activité coagulante du staphylocoque. Il parvient à identifier l’enzyme à l’œuvre derrière ce mécanisme, qu’il nomme staphylocoagulase, appellation universellement adoptée aujourd’hui.

En 1920, à la suite des découvertes des bactériophages par Frederik Twort en 1915 et Félix d’Hérelle en 1917, André Gratia, travaillant alors au Rockefeller Institute de New York, parvient à isoler le premier bactériophage actif sur le staphylocoque. Au début des années 1920, une querelle oppose les spécialistes de l’époque : pour certains, les bactériophages seraient des produits microbiens de nature enzymatique, hypothèse largement soutenue. Pour d’autres, ils seraient de nature virale. « Les enzyme, intervient Vincent Geenen, sont des protéines sécrétées par un organisme, et sont actives dans des processus biochimiques importants. Le virus, s’il nécessite un organisme hôte, dont le métabolisme va en déclencher la réplication, est un agent indépendant de cet organisme, avec un code génétique qui lui est propre ». Dès 1924, André Gratia opte pour la nature virale du bactérioghage. Il effectue une série d’expériences qui confirment cette hypothèse. Ces expériences mènent toutes à la même conclusion. Elles sont initiées par une publication qu’il cosigne avec Loïs de Kruif. Elles conduisent Gratia à être convaincu de la nature virale du bactériophage bien avant le reste de la communauté des microbiologistes et biologistes moléculaires, puisque cette thèse ne sera pleinement acceptée que dans les années 1950. Par la suite, André Gratia multiplie les recherches pour identifier les différents mécanismes bactériolytiques actifs dans la nature. Il est également le premier à introduire l’ultracentrifugation en microbiologie et invente la méthode de la centrifugation fragmentée. Il a longuement travaillé à identifier et catégoriser la nature des virus, faisant ainsi des incursions en biologie moléculaire.

Sa biographie 

Ses publications

Un article rédigé par Philippe Lecrenier avec l'aide de Vincent Geenen,  professeur d'embryologie et d'histoire de la recherche biomédicale à l'Université de Liège, et chef de clinique d'endocrinologie au CHU de Liège.

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